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国产盐酸特拉唑嗪片治疗原发性高血压的临床研究
龚培力1 唐家荣2 程龙献3 陆再英2
张金枝3 涂源淑3 曾繁典1
摘要目的：评价国产盐酸特拉唑嗪片治疗原发性高血压(EH)的有效性及安全性。方法：采用单盲、随机对比的多中心临床试验方法，研究受试药国产特拉唑嗪片和进口同类对照药Hytrin对124例轻、中度EH患者的降压效果及不良反应。
结果：治疗4周后，国产特拉唑嗪片可使平均坐位收缩压及舒张压下降16.4%和14.0%(均P＜0.01)，Hytrin下降16.1%和15.2%(P＜0.01)；它们的降压疗效分别为88.5%和90.5%，无统计学差异(P＞0.05)。两药均能改善EH患者的脂质代谢。日服一次，国产特拉唑嗪可较平稳地控制24
h血压。常见的不良反应为头晕等，在服药过程中逐渐减轻，无因不良反应而终止试验者。
结论：国产特拉唑嗪的临床疗效和药物不良反应与Hytrin类似，降压作用肯定，维持时间长，可降低高血脂及不良反应轻，是一种治疗轻、中度EH患者较为理想的降压药。
关键词原发性高血压 国产特拉唑嗪 Hytrin 随机对照临床试验
Clinical
study on domestic terazosin hydrochloride for
treatment of essential hypertension
Gong Peili Tang Jiarong Cheng
Longxian et al
(Department of Clinical
Pharmacology,Tongji Medical
Univeraity,Wuhan 430030)
Abstract Objective:To
evaluate antihypertensive effect and safety of
domestic Terazosin hydrochloride.Method:124
patients with mild-to-moderate essential hypertension
were treated with Terazosin and Hytrin,analogous to
Terazosin in a multicenter,single-blind,randomized and
parallel controlled clinical trials.Their efficiencies
and the tolerance were comparaed.Results:After
4 weeks of therapy,mean systolic blood pressure and
diastolic blood pressure were significantly reduced by
16.4% and 14.0% respectively in Terazosin group
by16.1% and15.2% respectively in Hytrin group(P＜0.01).There
was no significant difference in the efficiency
between Terazosin and Hytrin(88.5% vs 90.5%).(P＞0.05).Both
of them might improve lipid metabolism in hypertensive
patients.The antihypertensive effects of Terazosin
could persist for more than 24 h when it was given
once daily.The commonest adverse effect in the two
groups was dizziness and it could be moderated during
the period of treatment,no patients were withdrawn
from the treatment due to adverse reactions.Conclusion:The
antihypertensive effects and safety of Terazosin are
similar to those of Hytrin.Domestic Terazosin is well
effective and tolerated by patients with
mild-to-moderate hypertension.
Key words Essential hypertension Terazosin Hytrin Randomized
controlled clinical trial
特拉唑嗪(Terazosin)系突触后α1受体阻滞剂，为哌唑嗪的衍生物。特拉唑嗪通过选择性阻滞外周血管α1肾上腺素受体，导致外周血管扩张，降低血管阻力，发挥降压作用〔1〕。特拉唑嗪半衰期为12
h左右〔2〕，比哌唑嗪长3～4倍，降压持续时间较长，每日口服一次即可。近来，半衰期长的降压药的开发日益受到重视。我们用国产特拉唑嗪片与美国同类产品Hytrin进行平行对照性临床试验，以评价特拉唑嗪片对轻、中度原发性高血压(EH)的降压疗效与不良反应。
1 材料与方法
1.1 药品国产盐酸特拉唑嗪片由天津市华新制药厂提供，批号：961002，试验批准文(96)XL-37号，每片含盐酸特拉唑嗪2
mg。对照药Hytrin片，为美国Abbot公司产品，批号：HK
28971，每片含盐酸特拉唑嗪2 mg。安慰剂外观与国产特拉唑嗪片一致，由天津市华新制药厂生产，批号：961001。
1.2 病例选择及分组按WHO标准，选择坐位舒张压(DBP)12.7～15.3
kPa、坐位收缩压(SBP)21.3～26.7 kPa的Ⅰ、Ⅱ期EH患者124例。筛除以往6个月内有心肌炎、脑血管意外、直立性低血压、肝肾功能不全及糖尿病者。
124例受试患者按分层(轻、中度)随机平行对照原则分为两组，受试药组61例，对照药组63例。两组的性别、年龄、体重及高血压程度、病程情况均相似，统计学处理无显著性差异(P＞0.05)。
1.3 给药方法及剂量全部受试对象均先停用各种影响血压的药物，导入期服安慰剂2周，导入期末复查血压仍符合入选标准者进入试验。受试药组服特拉唑嗪4周，对照药组服Hytrin
4周。试验中，药物起始剂量临睡前服，其余为每日清晨一次性服药。起始剂量为1
mg，连服3 d，如血压下降不理想则增至2 mg。继后根据血压水平，每周按4、6、8
mg递增剂量1次。
1.4 观察方法和指标由固定医生使用立式水银柱血压计测坐位右上肢血压至少3次，取其中相近2次计血压平均值。每周复查坐位血压及心率1次，并记录伴随症状及不良反应。治疗前坐、立及卧位血压取服安慰剂第2周末血压平均值，治疗后坐、立及卧位血压取服药最后1周末血压平均值。20例对特拉唑嗪降压有效者分别相继服用安慰剂和特拉唑嗪各1周，各期末用动态血压监测仪于日间(6∶00～22∶00)每30分钟、夜间(22∶00～6∶00)每小时各测1次血压及心率，安慰剂与受试药测定间隔1周。
1.5 实验室检查全部患者在用药前进行心电图、胸部X线、眼底、血尿常规、血脂及肝肾功能检查。除胸部X线及眼底检查1次外，其余各项在治疗结束时进行复查。
1.6 疗效判断标准依据卫生部的“新药(西药)临床研究指导原则”规定判定：显效：舒张压下降≥1.33
kPa并降至正常或下降2.67 kPa以上；有效：舒张压下降虽未达1.33
kPa，但降至正常或下降1.33～2.53 kPa；无效：未达以上两项标准。
1.7 数据处理计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用Ridit检验。
2 结果
2.1 有效率在疗程结束时，受试组61例中显效44例(72.1%)，有效10例(16.4%)，总有效54例(88.5%)。对照组63例中显效53例(84.1%)，有效4例(6.3%)，总有效57例(90.5%)。组间比较无显著性差异(P＞0.05)。受试组达正常血压(DBP≤12
kPa)者48例(78.7%)，对照组53例(84.1%)，组间比较亦无显著差异(P＞0.05)。
2.2 对血压和心率的影响两组从用药后1周起，各时间点SBP和DBP的均值呈现明显降低，2、3周血压继续降低，3周后血压降低趋于平稳。立、卧位血压下降情况近似，无体位性低血压发生。两组用药后心率与药前比均无统计学差异(P＞0.05)。详见表1。
表1 治疗后对坐位血压及心率的影响(±s)
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项目
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药物
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时间(周)
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0
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1
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2
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3
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4
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SBP(kPa)
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受试药
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21.9±1.7
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20.6±2.3**
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20.1±1.9**
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19.3±2.1**
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18.3±1.9**
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对照药
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22.1±1.6
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20.6±2.2**
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20.0±1.9**
|
19.3±2.0**
|
18.5±2.2**
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DBP(kPa)
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受试药
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13.5±0.7
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12.3±1.3**
|
11.9±1.1**
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11.6±1.2**
|
13.5±0.7**
|
|
对照药
|
13.5±0.7
|
12.4±1.1**
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12.0±1.0**
|
11.6±1.1**
|
13.5±0.7**
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HR(次/min)
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受试药
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80.6±9.2
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82.2±9.2
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83.3±10.3
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83.1±9.6
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80.7±8.7
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对照药
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78.7±7.6
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80.1±9.3
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81.2±9.8
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80.9±9.2
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78.2±7.1
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与治疗前比较**P＜0.01
2.3 剂量与降压的关系每日服2、4、6及8
mg至疗程结束，受试组有效者依次为32、21、0及1例，平均有效剂量为2.9±1.2mg；对照组有效者依次为28、17、2及0例，有效剂量为2.7±1.1mg。两组有效剂量无统计学差异(P＞0.05)
2.4 24
h动态血压及心率变化受试药白昼、夜间及24
h血压和负荷值均低于安慰剂对照值(P＜0.01)，不影响24
h血压的昼夜节律；受试药SBP及DBP负荷值比安慰剂分别下降34.1%及50.3%。受试药每晨一次口服，降压峰值约出现在服药后6～8
h；清晨服药前4～5 h仍保持明显的降压作用。受试药降压曲线和安慰剂曲线完全分离，见附图。受试药降压的谷峰值比例(T∶P)∶SBP为60.2%，DBP为82.4%。心率与安慰剂比，差异无显著性(P＞0.05)。
2.5 实验室检查2.5.1 对血脂的影响：两药均能显著降低总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL)；高密度脂蛋白(HDL)有升高的趋势，甘油三酯(TG)有降低的趋势，但均无统计学意义。两药对血脂的影响无明显差异。详见表2。
表2 药物对血脂的影响
mmol/L
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TC
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TG
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HDL-C
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LDL-C
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受试药
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治疗前
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5.52±1.09
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1.88±1.11
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1.43±0.65
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3.72±0.90
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治疗后
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5.28±1.09*
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1.83±1.01
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1.47±0.59
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3.44±0.87**
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对照药
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治疗前
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5.64±1.15
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1.82±0.91
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1.48±0.55
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3.80±1.02
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治疗后
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5.47±1.11*
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1.79±0.82
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1.54±0.64
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3.57±0.90*
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与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01
2.5.2 对其它检验值的影响：服用受试药及对照药4周，复查血常规+血小板、尿常规、血钠、血钾、血氯、血糖、血尿酸、谷丙转氨酶、血尿素氮、血肌酐及心电图，各参数与用药前比较均未见有临床意义的动态变化。
2.6 不良反应受试组发生不良反应20例(32.8%)，对照组22例(34.4%)，两组不良反应症状相似，发生率无显著差异(P＞0.05)。受试组最常见的不良反应为头晕(3.3%)、失眠(6.6%)及视物模糊(4.9%)。
3 讨论本研究比较了国产特拉唑嗪和Hytrin治疗EH的临床疗效及不良反应。特拉唑嗪治疗4周后有效率88.5%，Hytrin有效率90.5%，均取得较满意的降压疗效，两组间有效率无显著性差异(P＞0.05)。
本试验结果提示，特拉唑嗪一日给药1次即可获得良好的降压疗效。特拉唑嗪是哌唑嗪的衍生物，不但具有哌唑嗪的降血压的特点，而且消除半衰期较长。本试验动态血压检测结果也表明，特拉唑嗪收缩压及舒张压T∶P值均大于50%，即一日给药1次，可在24
h内平稳降低血压，具有优于哌唑嗪的长效降压作用。减小血压变异(特别是昼夜变异)幅度能减轻EH所诱发的器官损害〔3〕，在EH治疗中日益受到重视，成为评价降血压药物疗效的一个重要指标。长效作用还能明显提高患者的用药顺应性，对需长期治疗的EH尤显重要。
试验结果表明，特拉唑嗪对高血脂有明显的改善趋势。血清TC浓度升高是发生缺血性心血管疾病的一个重要因素〔4〕。应用特拉唑嗪在降压的同时，对脂质代谢有良性作用，这是α1受体阻滞剂优于其它降压药的显著特点之一。
临床试验结果亦显示，特拉唑嗪不良反应轻，未见体位性低血压发生，无因不良反应而终止试验者。
总之，国产特拉唑嗪降压疗效肯定、维持时间长，病人耐受性好，对EH伴高血脂者尤为适用，是较好的抗EH药物之一。
参考文献
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effective once-daily monotherapy for the treatment of
hypertension.Am J Med,1986,80(suppl 5B):29
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Hypertens,1993,11(suppl 4)S75
4 Lithell HO.Effect of antihypertensive drugs on
insulin,glucose,and lipid metabolism.Diabetes
Care,1991,14:203
1 武同济医科大学临床药理研究所(430030)
2 同济医科大学附属同济医院心血管内科
3 同济医科大学心血管病研究所
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